Heinrich Zille musste schon früh zum Auskommen der Familie beitragen und nahm als Kind verschiedene Gelegenheitsarbeiten in Berlin an. Bei einer dieser Arbeiten fielen ihm die sozialkritischen Stiche von William Hogarth (1697-1764) auf, die in Pfennigmagazinen abgedruckt waren. Sie weckten sein Interesse am Zeichnen.
Seinen ersten Zeichenunterricht finanzierte er sich dann selbst bis er an die Königliche Kunstschule ging und dort von Theodor Hosemann (1807-1875) unterrichtet wurde.
Dieser regte ihn dazu an das Leben der Menschen zu beobachten, auf die Straße zu gehen und dort zu zeichnen.
Nach dem Abschluss seines Studiums nahm er anfangs eine Arbeit als Zeichner für Damenmode und Werbemotive an. Neue Techniken, wie Radierung, Bunt- und Lichtdruck, Retusche und Zinkografie kamen ihm dabei unter.
Auch lernte er in dieser Zeit Richard Friese (1854-1918) und Oskar Frenzel (1855-1915) kennen.
Seine Militärzeit verarbeitet er in Skizzen und Notizen. Ursprünglich fertigte er diese Erfahrungen auf eine satirische Art und Weise an. Allerdings bekamen die Arbeiten durch ihren Hang zum Patriotismus eine kriegsverherrlichende Note, sodass er auf Grund dessen und auf Anraten von Otto Nagel (1894-1967) Antikriegsbilder fertigte, die unter dem Namen „Kriegsmarmelade“ bekannt wurden.
Um 1900 beschäftigte er sich mehr und mehr mit der proletarischen Gesellschaftsschicht. Dieses Interesse führte schließlich zu seiner Entlassung. Auch wenn er über diese Zurückweisung seines Arbeitgebers sehr enttäuscht war, blieb er bei der Motivwahl und fertigte auch auf Anraten von Paul Klimsch (1868-1917) und Max Liebermann (1847-1935) weitere Zeichnungen aus diesem Milieu an.
Die Kombination Bild und Text resultierte schließlich aus der weiteren Auseinandersetzung mit der proletarischen Schicht. Den Spitznamen „Pinselheinrich“ brachten ihm nun seine Arbeiten ein.
Seine Zeichnungen erhielten auch mehr Anerkennung und erschienen fort an in Zeitschriften wie dem „Simplicissimus“.
Er trat der Berliner Sezession und dem Deutschen Künstlerbund bei. Diese Mitgliedschaften brachten im überregionale Anerkennung und Bekanntheit.
Auch wurde er zum Professor an der Preußischen Akademie der Künste ernannt.
Käthe Kollwitz (1867-1945), Ernst Barlach (1870-1938), Lyonel Feiniger (1871-1956), August Gaul (1869-1921) und August Kraus (1868-1934) lassen sich zu seinen engen Freunden zählen, die er auch in seinen Werken portraitierte.
Nach seinem Tod wurden seine Werke durch das Verbreiten der nationalsozialistischen Ideologie ausgenutzt. Seine Bilder erhielten neue Textpassagen mit dementsprechenden Kommentierungen.
Da dies nie zu seinen Absichten zählte, erholte sich sein Werk schnell wieder.