César Domela gehörte mit seinen Arbeiten zu den Schlüsselmitgliedern der De-Stijl-Bewegung. Dreidimensionale Reliefs, häufig aus Plexiglas, Metallteilen und Fotomontagen, wurden für ihn charakteristisch. 1947 drehte der Regisseur Alain Resnais (1922-2014) einen Film „Visite à César Domela“ über den Künstler. 

Seine ersten künstlerischen Erfahrungen machte er bei einem Urlaub in den Sommerferien 1914 in Paris. Dort begegnete er dem Bildhauer Henri Laurens (1885-1954) und besuchte dessen Atelier.
1916 fing er an sich für Völkerkunde zu interessieren und legte eine Sammlung von afrikanischen und indonesischen Kunstwerken an.
Nach seinem Schulabschluss zog er 1920 für zwei Jahre nach Ascona. Dort lernte er Hans Arp (1886-1966), Hugo Ball (1886-1927), Hans Richter (1888-1976), Arthur Segal (1875-1944), Alexej von Jawlensky (1864-1941) und Marianne von Werfkin (1860-1938) kennen. Seine ersten Gemälde entstanden. Aus Ermangelung an künstlerischer Erfahrung widmete er sich noch vermehrt Landschaften und Stillleben. Je mehr er sich jedoch mit der Kunst auseinandersetzte, desto abstrakter wurden seine Arbeiten.

1923 siedelte er nach Berlin über. Über Segal bekam er seine erste Ausstellungsbeteiligung bei der Großen Berliner Kunstausstellung. Dort lernte er Alexander Archipenko (1887-1964), Raoul Hausmann (1886-1971), Hannah Höch (1889-1978) und Viking Eggeling (1880-1925) kennen. Ein Jahr später zog er nach Paris um, um dort im Atelier von Laurens zu arbeiten. Über diese Arbeit kam er in Kontakt Constantin Brancusi (1876-1957), Fernand Léger (1881-1955), Christian Zervos (1889-1970), Piet Mondrian (1872-1944) und Theo van Doesburg (1883-1931), die ihn zum Beitritt in die Künstlergruppe De-Stijl ermutigten. Im gleichen Jahr erhielt er seine erste Einzelausstellung im Kunstzaal d’Audretsch in Den Haag.

1925 reist er nach Paris und hielt sich zwei Jahre dort auf. 1927 kehrt er nach Berlin zurück, um dort gemeinsam mit Helene von Jecklin und dem Fotografen Hans Robertson (1883-1950) ein Werbestudio zu eröffnen. Aufträge von renommierten Firmen, wie AEG, Osram und Orenstein&Koppel folgten.
Bei seiner Arbeit im Werbestudio kam er in Kontakt mit den Künstlern des Bauhauses Dessau. Dort lernte er László Moholy-Nagy (1895-1946), Lucia Moholy (1894-1989) und Kurt Schwitters (1887-1948) kennen. Mit dem ihn eine lebenslange Freundschaft verbinden sollte. Über ihn wurde er Mitglied in der von Schwitters gegründeten Gruppe „die abstrakten hannover“. Weitere Mitglieder waren Rudolf Jahns (1896-1983), Hans Nitzschke (1903-1944), Friedrich Vordemberge-Gildewart (1899-1962) und Karl Buchheister (1890-1964).
Mit der Beschäftigung mit dem dadaistischen Stil und der Kunst des Bauhauses entstanden 1929 seine ersten neoplastischen Reliefs.

Mit der Machtübernahme Hitlers floh Domela 1933 nach Paris. Dort bekam er 1934 seine erste Einzelausstellung in der Galerie Pierre. Gemeinsam mit Frederick Kann (1886-1965) eröffnete er außerdem ein Siebdruckstudio. 1936 nahm er an der Ausstellung „Cubism and Abstract Art“ im MoMa in New York teil. Auch nach Kriegsende setzte er sich für die abstrakte Kunst ein. 1946 organisierte er die Ausstellung „L’Art Abstrait“ im Centre des Recherche in Paris. Im gleichen Jahr nahm er an der Ausstellung „Réalites Nouvelles“ in der Galerie Charpentier in Paris teil. Diese wurde zum jährlichen Salon der abstrakten Kunst, an dem Domela bis 1957 weiterhin teilnahm.
1958 entstand sein Wandrelief für das Kantoor De Nederlanden van 1845 in Den Haag.
Nach zahlreichen Ausstellungsbeteiligungen wurde 1978 durch Alain Clairet (*1950) ein Werkverzeichnis seiner Gemälde und Reliefs veröffentlicht.