Felix Nussbaum dokumentierte wie kein anderer künstlerisch den Holocaust der Juden in Europa. Für ihn wurde die Malerei in dieser aussichtslosen Zeit zur Widerstandshaltung, die ihm seine Würde erhielt und ihm den Willen zum Überleben gab.
Nussbaum kam schon früh mit Kunst in Berührung. Sein Vater unterstützte als Hobbymaler seinen Sohn in seinem künstlerischen Vorhaben. 1922 zog dieser für sein Studium erst nach Hamburg, um im Sommersemester 1923 nach Berlin zu wechseln. Dort studierte er unter César Klein (1876-1954) und besuchte ab 1928 die Meisterklasse von Hans Meid (1883-1957). Im gleichen Jahr bekam er seine erste Einzelausstellung in der Galerie Casper in Berlin. Schon jetzt ist der Künstler beliebt. Besonders seine Vermischung von Liebe und Tod, von Unschuld und Galgenhumor und Grusel und kindlicher Begeisterung waren charakteristisch.
In dieser Zeit zeigen seine Werke noch starke Anklänge an die Werke Vincent van Goghs (1853-1890), der zu den malerischen Vorbildern seines Vaters gehörte. Im Verlauf seines Studiums lassen diese Einflüsse nach und die Werke von Henri Rousseau (1844-1910), Georgio de Chirico (1888-1978) und Carl Hofer (1878-1955) lösen sie als Vorbild ab.
1928 unternahm er seine erste Studienreise nach Südfrankreich. Nach seiner Rückkehr 1929 mietete er sein eigenes Atelier an, wo er weiter an seinen Werken arbeiten konnte.
1932 reiste er als Studiengast der Deutschen Akademie, Villa Massimo, nach Rom. Auch wenn er Italien als Reiseziel ablehnte, weil Italiens Kunst seiner Meinung nach veraltet war und Frankreich, insbesondere Paris, seinen modernen Ansprüchen gerechter wurde, kehrte er aus Italien nicht mehr zurück nach Deutschland und verarbeitete seine Ablehnung in seinen Werken.
Anfang 1934 traf er das letzte Mal seine Eltern, die in die Schweiz emigrieren wollten, in Rapallo. Ihr Heimweh wurde jedoch zu groß, sodass sie wieder nach Deutschland zurück kehrten. Seine Arbeiten aus dieser Zeit zeigen seine Sorge und Angst um seine Eltern.
Nussbaum blieb weiterhin im Ausland. Gemeinsam mit der polnischen Malerin Felka Platek (1899-1944), die er 1924 in Berlin kennen lernte und die bei Ludwig Meidner (1884-1966) lernte, reiste er 1935 mit einem Touristenvisum ins belgische Seebad Ostende. Dort bekommt er die Bedingungen der Emigration stark zu spüren. Der Kampf um seine Aufenthaltsgenehmigung, der damit verbundene ständige Wechsel der Pensionen und die fehlende Begeisterung der Öffentlichkeit für seine Kunst prägten seine Werke.
Selbstbildnisse wurden charakteristisch für ihn. Mit ihnen konnte er seinen eigenen Gefühlszustand, aber auch den der Emigranten im Allgemeinen, und den Verlust der inneren Sicherheit darstellen.
1937 siedelte er gemeinsam mit Platek nach Brüssel um, wo beide heirateten. Auch freundete er sich mit dem belgischen Bildhauer Dolf Ledel (1893-1976) an und erhielt über ihn einige Ausstellungsmöglichkeiten.
Ein Jahr später nahm er an der Ausstellung des Freien Künstlerbundes in Paris teil. Die „Freie Deutsche Kunst“ wurde als Gegenausstellung zur Schau „Entartete Kunst“ in München veranstaltet. Seine Werke konnten allerdings wegen zolltechnischen Problemen nicht ausgestellt werden. Die Unruhen der Zeit veranlassten ihn dazu in der Folgezeit keine explizit „politischen“ Werken mehr zu schaffen. Mimik und Gestik wurden nun Ausdruck seiner äußeren Wirklichkeit. Der von der École de Paris geprägte belgische Kunstgeschmack prägte ihn in seiner Malerei.
Auch die Figur des Leierkastenmannes wurde in dieser Zeit für ihn charakteristisch. Als Symbol seines Künstlertums taucht sie in fast jedem seiner Gemälde auf.
Im Mai 1940 marschierte die deutsche Armee in Belgien ein. Wie alle wehrfähigen Reichsdeutschen wurde er von den belgischen Behörden verhaftet und im südfranzösischen Lager St. Cyprien, der „Pyrenäen-Hölle“, interniert. Traumatisiert von seiner Haft unterschrieb er einen Antrag auf „Rückführung ins Reich“. Bei einem Zwischenstopp in Bordeaux gelang ihm jedoch die Flucht und er kehrte nach Brüssel zurück. Die Todesnähe durch Krankheiten und die unerträglichen hygienischen Verhältnisse setzten in ihm die Angst frei umgebracht zu werden. Dieses Gefühl spiegelte sich in seinen Arbeiten wieder. Ende Mai 1942 wurde in Belgien der sogenannte „Judenstern-Erlaß“ beschlossen und im August des gleichen Jahres begannen die Deportationen. Fluchtartig verließ er im Herbst 1942 sein Atelier. Ab Beginn der Deportation wurde er von der Gestapo gesucht. Seine Bilder sind ein Tagebuch der Isolation des im Versteck vor den Nazis lebenden Juden. Mit seiner Frau fand er zwischen Herbst 1942 bis März 1943 ein Versteck bei der befreundeten Familie Ledel, die 1943 in die Ardennen flohen. Das Ehepaar Nussbaum kehrte nach Brüssel zurück. In ihrer alten Wohnung konnten sie sich in einer vom Vermieter versteckt ausgebauten Mansarde vor den Razzien der Gestapo in Sicherheit bringen. In dieser Zeit schuf er nur Zeichnungen und Gouachen, da ihn der Terpentingeruch der Ölfarbe verraten hätte.
Seine letzte Arbeit „Triumph des Todes“ zeigt seine Verzweiflung. Der Tod triumphiert lärmend über die erfolgreiche Vernichtung der abendländischen Kunst und Kultur. Der verwesende Orgelmann in der Mitte des Werkes  trägt seine Gesichtszüge.
Im Juni 1944 wurde der Künstler mit seiner Frau wegen einer gezielten Denunzierung verhaftet und über das Sammellager Mechelen mit dem letzten von insgesamt 26 Zügen von Belgien nach Auschwitz deportiert und dort getötet.