Karel Appel, in seiner Kunst von Pablo Picasso (1881-1973) und dem Stil des Surrealismus und der Art Brut beeinflusst, strebte mit seiner Arbeit eine Abkehr von der Norm der Kunstvorstellung an.

Auf Wunsch der Eltern erhielt der Künstler im Friseursalon des Vaters eine Friseurausbildung.
Er selbst jedoch erhoffte sich eine weitaus künstlerischere Lehre. 1940 begann er daher gegen den Willen seiner Eltern ein Studium an der Reichsakademie der bildenden Künste in Amsterdam.
1944 machte er dort seinen Abschluss.

1948 begründete er zwei wichtige niederländische Künstlergruppen mit.
Zum einen die „Nederlands Experimentele Groep“, die er gemeinsam mit Corneille (1922-2010) und Constant (1920-2005) schuf.
Zum anderen „CoBrA“, deren Name sich aus den Anfangsbuchstaben der Städte Copenhagen, Brüssel und Amsterdam zusammensetzte.
Gemeinsam mit Asger Jorn (1914-1973), Constant, Christian Dotremont (1922-1979), Corneille und Carl-Henning Pedersen (1913-2007) versuchte er auf progressive Art den Expressionismus mit den Stilmitteln des Informel wieder zu beleben. Ein spontanes Entstehen der Bilder stand dabei im Vordergrund.

1950 zog er nach Paris um. Kurz darauf erhielt er bei der Biennale von Sao Paulo seinen ersten internationalen Durchbruch. Um 1990 besaß er weltweit Ateliers, unter anderem in New York, Monaco und Paris.

Nicht nur seine malerischen Werke fanden Beachtung. Ebenso verband er auch andere Künste mit seiner Malerei. So arbeitete er gemeinsam mit Bert Schiebeek an dessen Theaterproduktion mit, nahm 1970 gemeinsam mit Merrill Sanders und Chet Baker Musikstücke auf oder entwarf 2006 für die Salzburger Festspiele das Bühnenbild für Mozarts „Zauberflöte“.

Seine 1999 errichtete „Karel-Appel-Stiftung“ erhielt die Rechte für all seine Werke.

Mit seiner Kunst erschuf er eine neue Sichtweise auf den Schaffensprozess und die Priorität innerhalb eines Werkes. Spontanität und das Neue innerhalb der Kunst waren für ihn am wichtigsten.