Schon zu Schulzeiten erhielt Philipp Otto Runge Zeichenunterricht und wurde von seiner Mutter vor allem in den Techniken des Schattenrisses und des Scherenschnitts künstlerisch angeleitet. 1795 zog der Künstler zu seinem Bruder nach Hamburg, um dort in dessen „Komissions- und Speditionshandlung“ eine Ausbildung zu machen. Durch den Freundeskreis seines Bruders, vor allem durch den Dichter Matthias Claudius (1740-1815), den Verleger Justus Perthes (1749-1816), den Kunstsammler Johannes Michael Speckter (1764-1845) und Friedrich Gottlieb Klopstock (1724-1803) fand er immer mehr Gefallen am Zeichnen und dem Studium antiker Werke.
1797 nahm er in Hamburg Zeichenunterricht bei Heinrich Joachim Herterich (1772-1852) und Gerdt Hardorff (1769-1864). 1799 schrieb er sich an der königlichen Akademie in Kopenhagen ein und studierte dort zwei Jahre unter Jens Juel (1745-1802) und Nicolai Abdilgaard (1743-1809), dessen Schüler auch Bertel Thorvaldsen (1770-1844) war. 1801 wechselte er an die Kunstakademie in Dresden und besuchte die Klasse von Anton Graff (1736-1813). Dort lernte er Caspar David Friedrich (1774-1840) und Johann Gottfried Quistorp (1755-1835) kennen. Bei einer Reise 1803 nach Weimar traf er Johann Wolfgang von Goethe (1749-1832) und Christian Gottlob von Voigt (1743-1819) kennen. Besonders mit Goethe entstand ein reger Austausch über neu entwickelte Farbtheorien.
Er selbst entwarf das erste dreidimensionale Farbsystem in seiner Schrift „Farbenkugel“, die bis heute zu den Standardwerken der Farbtheorie gilt. Neben der theoretischen Schriften über Farbe und Farbwechsel beschäftigte sich Runge mit der romantischen Kunstkonzeption und entwickelte eine eigene Auffassung von Landschaft als romantisches Symbol und als Allegorie der Religion und Mystik. Dieses Symbol sollte den Kern seiner Kunst bilden. Er wandte sich mit seinen Auffassungen und Theorien immer mehr von den akademischen Ansichten und dem Stil des Klassizismus ab. Seine Kunst erscheint als intellektuell durchdrungene Kunst, die sich aus ästhetischen, bildkünstlerischen und bildtheoretischen Elementen zusammensetzt.
Zu Lebzeiten war der Künstler jedoch nur in einem kleineren Kreis Kulturschaffender bekannt. Erst posthum und mit Veröffentlichung seiner Schriften 1840 durch seinen Bruder wurden seine Werke und Theorien im Größeren rezepiert. 1906 bei der „Jahrhundertausstellung deutscher Kunst“ in Berlin wurden zehn seiner Arbeiten gezeigt, sodass seine Bekanntheit posthum weiter wuchs.
Runge kann neben Caspar David Friedrich als bedeutender Vertreter der Frühromantik in Deutschland gesehen werden, der sowohl mit seinem Werk, als auch mit seinen Theorien eine neue Kunstrichtung anstieß.
Günther Grass (1927-2015) setzte ihm in seinem Roman „Der Butt“ (1977) durch eine Romanfigur ein Denkmal.