Wilhelm von Schadow zählt zu den führenden Persönlichkeiten der Düsseldorfer Malerschule. 

Seine erste künstlerische Ausbildung erhielt er von seinem Vater, dem Bildhauer Johann Gottfried Schadow (1764-1850). 1806 begann er sein Studium an der Akademie der Bildenden Künste in Berlin unter Friedrich Georg Weitsch (1758-1828) und Karl Wilhelm Wach (1787-1845). Schon zu Beginn seines Studiums nahm er bei der großen Akademie-Ausstellung teil. Vier Jahre später machte er erfolgreich seinen Abschluss und reiste mit seinem Bruder Rudolf Schadow (1786-1822) und Bertel Thorvaldsen (1770-1844) nach Rom. Dort lernte er durch Thorvaldsen den Künstlerkreis um Caroline von Humboldt (1766-1829) kennen und war so von den Nazarenern Peter von Cornelius (1783-1867), Friedrich Overbeck (1789-1869) und Philipp Veit (1793-1877) angetan, dass er sich der Gruppe 1813 anschloss. Zu diesem Zeitpunkt nannten sie sich bereits Lukasbund. Durch den Einfluss Overbecks konvertierte Schadow in diesem Zusammenhang vom Protestantismus zum Katholizismus und wandte sich mehr und mehr der religiösen Monumentalmalerei im akademisch-klassizistischen Stil zu. 1816-18 war er gemeinsam mit Cornelius, Overbeck und Veit an der Ausschmückung der Casa Bartholdy in Rom beteiligt. Weitere Rom-Aufenthalte folgten 1830/31 und 1839/40.
1819 kehrte er schließlich auf Bitten von Karl Friedrich Schinkel (1781-1841) nach Berlin zurück und trat sein Amt an der Berliner Akademie an, was er bis 1826 inne hatte.
Ab 1822 leitete er zudem ein privates Atelier, das vom König gefördert wurde, und zahlreiche Schüler anzog. 1825 musste er dieses schließen, da er in Düsseldorf zum Direktor der dortigen Kunstakademie ernannt wurde. Ein Jahr später trat er dort die Nachfolge von Cornelius an. Unter Schadow entwickelte sich die Akademie zu einem Zentrum für neue künstlerische Ideen in Bezug auf Lehrform und Stil. Er förderte enge Beziehungen zwischen Meistern und Schülern, sowie die Einheit von Poesie und Natur.
Einige seiner Berliner Schüler folgten ihm nach Düsseldorf. Darunter waren Theodor Hildebrandt (1804-1874), Eduard Bendemann (1811-1889), Julius Hübner (1806-1882), Carl Friedrich Lessing (1808-1880), Christian Köhler (1809-1861), Heinrich Mücke (1806-1891) und Karl Ferdinand Sohn (1805-1867). Aus ihrem Zusammenschluss etablierte sich die Düsseldorfer Malerschule, die noch heute ein feststehender Begriff in der Kunstwelt ist.
1828 veröffentlichte er seine Gedanken und Ansichten zu der künstlerischen Ausbildung in seinem Werk „Gedanken über eine folgerichtige Ausbildung des Malers“. Ein Jahr später gründete er den Kunstverein für Rheinlande und Westfalen mit, wodurch er mit Hilfe jährlicher Ausstellungen und Auktionen der Gemälde die Maler unterstützte und die Kunstproduktion der Malerschule enorm steigen ließ.
1831 führte er eine neue Akademiereform ein. Nun galt ein dreistufiger Ausbildungsgang, der aus einer Elementarklasse, einer Vorbereitungsklasse und einer Klasse ausübender Eleven bestand. Die eigentliche Neuerung bestand in der letzten Stufe, in der nun nach dem Erlernen der Grundlagen die gestalterischen Fähigkeiten und das selbstständige Arbeiten gefördert wurden. Die besten Absolventen konnten in die Meisterklasse aufsteigen und erhielten ein eigenes Atelier an der Akademie.
Unter diesem Einfluss wandelte sich das Verständnis der meisten Mitglieder der Düsseldorfer Malerschule für die Kunst selbst und das Verständnis für die Umsetzung der Kunstgattungen.
1842 wurde er von der Universität Bonn mit der Ehrendoktorwürde „Dr. phil. h. c.“ geehrt.
Ein Jahr später wurde er in den preußischen Adelsstand erhoben.
Eine weitere Ehrung folgte zu seinem 25. Dienstjubiläum an der Kunstakademie. Die Künstler der Künstlervereinigung Malkasten veranstalteten für ihn das „Schadowfest“. Außerdem wurde der Flinger Steinweg in Schadowstraße umbenannt.
1859 legte er schließlich alle Ämter nieder. 

In seinen Arbeiten orientierte er sich vor allem an den Meistern des Quattrocento, sowie den altdeutschen und altniederländischen Malern.
Mit seiner naturgetreuen Darstellungsweise und dem ausgeprägten Kolorismus hob er sich von der eher formalen und linearen Darstellungsweise der anderen Nazarener ab. Besonders seine realistische Wiedergabe der Details bei einer eher idealisierten Auffassung des Dargestellten sticht hervor. Er versuchte in seiner Kunst religiöse Szenen romantisiert darzustellen und eine Erneuerung der Kunst im Geiste des Christentums voran zu treiben. Ursprünglich den Fokus auf die Porträtmalerei legend wandte er sich im Laufe seiner Karriere mehr der Gattung der Historienmalerei zu. Wie auch in seinen Werken zu erkennen, legte er größten Wert auf die Verbindung der Darstellungen von Natur und Bildnis. Er versuchte so die verschiedenen Gattungen der Landschaftsmalerei und Bildnismalerei zu verbinden, sodass der Fokus des Betrachters auf die Handlung und Emotionen gelenkt wird.