Karl Hofer strebte mit seiner Kunst nach dem Ideal der klassischen Form und der radikalen Darstellung der Realität.
Im Zentrum seines künstlerischen Schaffens stand der Mensch und die menschliche Gestalt. Mit klar konturierten, kantigen Umrisslinien und breitflächigen Kompositionen gab er sie in jeglicher Form wieder. Seinen Glauben an die „absolute Kunst“ verkörpert er mit strenger Gesetzlichkeit der Gestaltungsmittel und im Zeitlosen der Figur. 

1897 begann Hofer sein Studium an der Großherzoglichen Badischen Akademie der Künste in Karlsruhe und schloss dort als Meisterschüler von Hans Thoma (1839-1924) dort sein Studium ab. 1902 wechselte er an die Akademie der Bildenden Künste in Stuttgart als Meisterschüler von Leopold von Kalckreuth (1855-1928). Dort freundet er sich auch mit seinem Studienkollegen Hermann Haller (1880-1950) an.
Ab 1905 begann er regelmäßig seine Gemälde auszustellen, unter anderem bei den Ausstellungen der „Berliner Secession“ gemeinsam mit Max Liebermann (1847-1935), Erich Heckel (1883-1970), Ernst Ludwig Kirchner (1880-1938), Max Pechstein (1881-1955) und Karl Schmidt-Rottluff (1884-1976).
Von 1908 bis 1913 hielt er sich regelmäßig in Paris auf. Von dort aus unternahm er 1910 und 1911 eine Reise nach Indien, die ihn in seinem Sujet prägen sollte.
1913 kehrte er nach Berlin zurück und trat der „Freien Secession“ bei.
1920 wurde er an die Hochschule für Bildende Künste in Charlottenburg berufen und erhielt ein Jahr später dort eine Professur. 1923 wurde er als Mitglied der preußischen Akademie der Künste aufgenommen.
1927 gründete er die „Badische Secession“ in Karlsruhe mit. Mit Machtübernahme der Nationalsozialisten nahm seine künstlerische Arbeit zunächst ab. Seine Werke wurden als „entartet“ eingestuft und da seine Ehefrau Jüdin war, wurde er seiner Ämter enthoben und bekam Berufsverbot. Nach deren Scheidung 1938 wurden die Verbote ihm gegenüber aufgehoben.
Nach Kriegsende half er bei der Erneuerung der Kulturszene mit. Unter anderem baute er die Hochschule für Bildende Künste wieder mit auf und wurde deren Direktor. Außerdem gab er mit Oskar Nerlinger (1893-1969) bis 1949 die Zeitschrift „Bildende Kunst“ heraus. 1950 wurde er zum Präsidenten des wiedergegründeten Deutschen Künstlerbundes ernannt. 1952 veröffentlichte er seinen autobiografischen Bildband „Aus Leben und Kunst“. Ein Jahr später erschien seine Autobiografie „Erinnerung eines Malers“.
Nachdem er 1956 an den Folgen eines Schlaganfalles verstarb, wurden seine Werke dennoch posthum bei der 1959 stattfindenden documenta 2 in Kassel ausgestellt.