Otto Freundlich schloss 1901 eine kaufmännische Lehre in der Holzhandlung seines Bruders ab. Anschließend studierte er kurzzeitig Zahnmedizin, wechselte aber recht schnell zu Kunstgeschichte und studierte nun bei Heinrich Wölfflin (1864-1945) in München.
1904 lernte er Herwarth Walden (1878-1941) kennen und begann auf sein Anraten musik- und kunstkritische Schriften zu publizieren.
Bei einer Florenzreise 1906 entschloss er sich Künstler zu werden und versuchte sich in Malerei und Plastik.
1907 mietete er sich ein Atelier in Florenz und begann als Bildhauer zu arbeiten.

Nach seiner Rückkehr nach Berlin nahm er Unterricht bei Arthur Lewin-Funcke (1866-1937), der auch Lovis Corinth (1858-1925) zu seinen Schülern zählen konnte.
Parallel besuchte er die Kunstschule von Lothar von Kunowski (1866-1936).
1908 reiste Otto Freundlich nach Paris. Dort lernte er Pablo Picasso (1881-1973) kennen und fand Anschluss zur Pariser Avantgarde mit Künstlern, wie Constantin Brancusi (1876-1957), Amadeo Modigliani (1884-1920), Robert Delaunay (1885-1941) und Georges Braque (1882-1963).

Bis 1914 arbeitete er in seinem Atelier am Montmartre. In dieser Zeit fand er zur abstrakten Kunst. Gemeinsam mit dem Künstlerpaar Adya (1876-1959) und Otto van Rees (1884-1957) schaffte er abstrakte Wandteppiche.
Nach seiner Rückkehr nahm er an der Neuen Secession in Berlin teil und lernt dort Karl Schmidt-Rottluff (1884-1976) kennen. Ebenso schloss er den Kontakt zum Kunsthistoriker und -förderer Wilhelm Niemeyer (1874-1960), Erich Heckel (1883-1970), Heinrich Campendonk (1889-1957) und Otto Mueller (1874-1930) über die Secession.

Ab 1912 stand Otto Freundlich mit der Kölner Künstlergruppe der „Unisten“, die aus Künstlern wie Max Ernst (1891-1976), Peter Abelen (1884-1962), Johannes Theodor Kuhlemann (1891-1939) und Franz Henseler (1883-1918) bestand, in Verbindung.
Über all diese Kontakte fand er neben der Malerei und Plastik auch zur Glasmalerei.
Bei seiner Rückkehr nach Deutschland hielt er sich 1914-24 hauptsächlich in Berlin und Köln auf. Dort lernte er Hannah Höch (1889-1978) und Raoul Hausmann (1886-1971) kennen. Über diese Bekanntschaft trat er 1922 der „Kommune in Berlin“ bei, der neben Höch und Hausmann auch die Künstler Hedwig Mankiewitz, Margarete (1891-1984) und Stanislaw Kubicki (1889-1942), Tristan Rémy (1897-1977), Felix Gasparrra (1895-1985) und Ludwig Hilbersheimer (1885-19667) angehörten.

Er hielt sich vermehrt im Umkreis der Dadaisten auf und ließ sich in seiner Kunst von deren Stil stark beeinflussen.
1937 wurde seine Kunst als „entartet“ eingestuft.
Mit Beginn des Zweiten Weltkrieges durchlief er mehrere Internierungslager in Frankreich bis er schließlich nach Polen exportiert wurde und dort wahrscheinlich 1943 im Konzentrationslager Sobibor starb.

Otto Freundlich zählte zu den frühesten Vertretern der abstrakten Kunst.
Unter dem Einfluss des Jugendstils fand er zunähst zur dekorativen Abstraktion, die noch stark am Gegenstand orientiert war und der ein symbolischer Gehalt zugesprochen werden konnte.
Mit den Kontakten zur Pariser Avantgarde orientierte er sich mehr und mehr an den Werken Robert Delaunays und schuf immer abstraktere Werke.

Seine Plastiken fertigte er meist in Gips oder Bronze an und thematisierte zum größten Teil Menschen, die er in Grundformen auf Köpfe und Masken reduzierte. In diesen Werken orientierte er sich anfangs noch stark an August Rodin (1840-1917).